ČINILO se da je He Jiankui nervozan. U to je vrijeme bio ni po čemu poseban istraživač koji je radio na Južnom sveučilištu za znanost i tehnologiju u Shenzhenu u Kini. No, posljednje je dvije godine radio na strogo tajnom projektu i spremao se izaći za govornicu na Međunarodnom summitu o uređivanju ljudskog genoma i objaviti rezultate. U zraku se osjećalo opće uzbuđenje. Publika je zabrinuto gledala. Ljudi su počeli snimati svojim telefonima. Jiankui je stvorio prvu genetski modificiranu djecu u povijesti čovječanstva.
Nakon 3.7 milijardi godina kontinuirane i neometane evolucije prirodnom selekcijom jedan je oblik života uzeo urođenu biologiju u svoje ruke. Rezultat su bile blizanke koje su rođene s promijenjenim kopijama gena poznatog kao CCR5, za koje se znanstvenik nadao da će ih učiniti imunima na HIV. Ali stvari nisu bile onakve kakvima su se činile, piše BBC.
Monstruozan projekt
"Privukao me u prvih pet ili šest minuta, djelovao je vrlo iskreno. A kako je nastavljao, postajao sam sve sumnjičaviji", kaže Hank Greely, profesor prava na Sveučilištu Stanford i stručnjak za medicinsku etiku, koji je konferenciju gledao uživo preko interneta u studenom 2018. godine.
U godinama nakon toga postalo je jasno da Jiankuijev projekt nije bio baš tako nevin kako je zvučao. Prekršio je zakone, krivotvorio dokumente, lagao roditeljima djevojčica o mogućim rizicima i nije obavio odgovarajuće sigurnosne testove. Mnogi su znanstvenici bili užasnuti tim projektom, opisivan je kao monstruozan, amaterski i duboko uznemirujuć, a krivac je sada u zatvoru.
Međutim, vjerojatno najveći zaokret izazvale su pogreške. Ispada da djevojčice, Lulu i Nana, ipak nisu imale uređivane gene. Ne samo da nisu nužno bile imune na HIV nego su slučajno imale inačice CCR5 koje su u potpunosti izmišljene i vjerojatno ne postoje ni u jednom drugom ljudskom genomu na planetu. Pa ipak, te su promjene nasljedne i mogle bi se prenijeti na njihovu djecu i tako dalje, ističe BBC.
U stvari, u ovom području nije nedostajalo iznenađenja. Od zečeva koji su modificirani da budu mršaviji pa neobjašnjivo završavali s puno dužim jezicima do stoke uzgojene bez rogova, ali nenamjerno obdarene dugim bakterijskim DNK-om u svojim genomima (uključujući neke gene koji pružaju rezistenciju na antibiotike), prošlost je prožeta pogreškama i nerazumijevanjem.
U novije vrijeme istraživači s Instituta Francis Crick u Londonu upozorili su da bi uređivanje genetike ljudskih embrija moglo dovesti do neželjenih posljedica. Analizirajući podatke iz prethodnih eksperimenata, otkrili su da je otprilike 16 posto imalo slučajne mutacije koje ne bi mogle biti otkrivene standardnim testovima.
Zašto su ove pogreške tako česte?
Mogu li se prevladati? I kako bi mogle utjecati na buduće generacije?
To bi mogao biti problem u budućnosti. Napokon, Jiankui je izložen osudama, a dizajnirane blizanke u mnogim su zemljama ilegalne, barem za sada. Godinama su Lulu, Nana i tajanstveno treće dijete, čije je postojanje potvrđeno tek tijekom suđenja Jiankuiju, bili jedini ljudi na planetu s uređivanim genima. Ali to bi se moglo promijeniti.
Pojavilo se modificiranje somatskih stanica, nova tehnika koja se razvija za liječenje niza teških bolesti, od opskurnih metaboličkih poremećaja do uzročnika dječje sljepoće. Smatra se da ta tehnologija potencijalno vodi velikom napretku u tretmanu nasljednih poremećaja, kao i uobičajenih bolesti poput raka.
"Najveći dio Crispr terapija bit će modifikacija genoma somatskih stanica, što potvrđuju sadašnja ispitivanja i investicije", kaže Krishanu Saha, bioinženjer sa Sveučilišta Wisconsin-Madison i član konzorcija koji istražuje sigurnost te tehnike.
Evo kako to funkcionira. Umjesto promjene genoma neke osobe dok je ona samo oplođeno jajašce ili rani embrij u Petrijevoj zdjelici, ovom metodom se namjerava izmijeniti obične stanice, poput onih u određenim organima, kao što je oko. To znači da promjene ne bi trebala naslijediti sljedeća generacija, ali kao i kod svih uređivanja gena, to nije baš tako jednostavno.
Modifikator gena prvi je put ubrizgan u ljude prošle godine
"Dakle, recimo da ubrizgavamo modifikator genoma u mozak radi ciljanja neurona u hipokampusu. Kako osigurati da ti modifikatori ne uđu u reproduktivne organe i na kraju modificiraju spermu ili jajnu stanicu? Tada bi ta osoba potencijalno mogla prenijeti modifikaciju na svoju djecu", objašnjava Saha za BBC.
Trenutačno još nije poznato koliko je to vjerojatno, ali Saha objašnjava da se to pažljivo istražuje, pogotovo jer se čini da će tretman postati bitno šire dostupan u sljedećih desetak godina. Modifikator gena prvi je put ubrizgan u ljude prošle godine, kao dio značajnog kliničkog ispitivanja ove tehnologije.
"Ako reproduktivne stanice u konačnici budu modificirane, zasigurno bismo imali osobe s novim genskim varijantama koje bi mogle biti potencijalno vrlo problematične", kaže Saha, dodajući da ima njegovih kolega koji smatraju da rizik nikad neće biti sveden na nulu, ali i onih koji su optimističniji.
Vratimo se ipak modificiranim kineskim djevojčicama, koje su vodeći primjer onoga što može poći po zlu kad se tehnikom pogrešno upravlja. Jiankui im je želio omogućiti verziju gena koja je prirodno prisutna u oko jedan posto sjevernih Europljana. Istočni Azijati obično nose drugačiji tip. Toj rijetkoj varijanti nedostaju 32 para slova (ili osnovnih parova) genetskog koda. Dakle, dok bi protein koji stvaraju normalno postojao na površini bijelih krvnih zrnaca, ljudi s ovom mutacijom stvaraju kržljav i nedostatan tip. Kad su takvi ljudi izložen HIV-u, virus se ne može prikvačiti za CCR5 i uvući unutra, pa su oni posljedično imuni.
"Nikad nismo vidjeli ove CCR5 proteine"
To je bio cilj, ali stvari nisu pošle prema očekivanjima. Umjesto toga, Lula i Nana nose CCR5 gene koji su potpuno novi. Kao i obično, svaka beba ima dvije kopije gena, po jednu naslijeđenu od svakog roditelja, ali one nisu modificirane jednoliko. Nana je slučajno dobila još jedan dodatni osnovni par u jednoj kopiji gena, a na drugoj kopiji su izbrisana četiri para. Lulu je, pak, naslijedila kopiju s 15 nenamjerno izbrisanih osnovnih parova, kao i jednu potpuno nepromijenjenu verziju.
"Nikad nismo vidjeli ove CCR5 proteine i ne znamo kakva je njihova funkcija u kontekstu ljudskog bića, pa sada zapravo provodimo taj eksperiment", govori Saha.
Trenutačno većina modifikacija gena uključuje Crispr, skup genetskih škara koje su 2012. godine razvile nobelovke, znanstvenice Emmanuelle Charpentier i Jennifer A. Doudna. Tehnologija se oslanja na neku vrstu drevnog imunološkog sustava pronađenog u velikom broju bakterija. Kad naiđu na potencijalnu virusnu prijetnju, kopiraju i zalijepe dio njezine DNK u vlastiti genom, a zatim ga koriste za razvijanje škara koje mogu identificirati točan slijed. Ako ga ikad ponovo sretnu, jednostavno ga razderu i deaktiviraju.
To je više-manje postupak i za uređivanje ljudskih stanica. Znanstvenici koriste slijed kako bi pokazali Crispr sustavu gdje se treba vezati i odrezati, omogućujući mu da precizno cilja određene gene i izreže neželjene segmente. Stanični sustav zatim zakrpi rupu, ostavljajući uredno izmijenjen genom. Međutim, ne ide uvijek po planu. Do problema s modificiranim kineskim djevojčicama došlo je zbog takozvanih "neciljanih efekata", pri čemu se sustav Crispr vezao za slijed koji je slučajno izgledao slično onome koji je trebao rezati. To je čest problem. Jedno nedavno istraživanje pokazalo je da modifikacija uzrokuje nenamjerne promjene u više od pola pokušaja.
Iako se smatra da su Nanina dva gena CCR5 možda bila dovoljno izmijenjena da je zaštite od HIV-a, nastavlja BBC, Luluina prirodna kopija znači da je ona ipak osjetljiva na virus koji uzrokuje AIDS. Ne samo da je eksperiment na kraju doveo do novih mutacija nego nije ni promijenio svaku stanicu. I Lulu i Nana imaju neke stanice koje su modificirane, a neke nose verzije CCR5 koje su naslijedile od svojih roditelja. Nitko ne zna koliki postotak ljudskog tijela mora biti pretvoren u rezistentnu vrstu da bi se osigurala zaštita od HIV-a.
Taj "mozaicizam" proizlazi iz činjenice da je lakše uređivati embrije nego mijenjati svježe oplođenu jajnu stanicu koja se sastoji od samo jedne stanice. To znači da promjene ne utječu nužno na sve embrije: neke će stanice zadržati izvorni genetski sastav, dok će druge biti izmijenjene. Kako se ova izvorna nakupina dijeli i razvija u različite organe i tkiva, ova varijacija ostaje, pa ako imamo četiri početne stanice, od kojih je jedna dobila mutirani CCR5, mogla bi završiti tako da mutacija postoji u 25% tjelesnih stanica.
"Ne znamo kako će to utjecati na život djevojčica"
Još 2018. CCR5 je uglavnom bio poznat po svojoj sposobnosti da propusti HIV u stanice. Danas postoji konsenzus da ima razne funkcije, uključujući razvoj mozga, oporavak od moždanog udara i Alzheimerove bolesti, suzbijanje širenja određenih karcinoma i ishoda zaraze drugim patogenima.
"Ne znamo kako će to utjecati na život djevojčica, koliko će biti podložne raznim vrstama zaraznih bolesti i što to znači u smislu trenutačne i budućih pandemija", kaže Saha.
Zapravo se smatra da tipični CCR5 proteini štite od niza patogena, poput malarije, virusa zapadnog Nila, virusa krpeljnog encefalitisa, žute groznice i respiratornih virusa poput gripe, što sugerira da je Jiankui djevojčice možda lišio korisnih adaptacija.
Ima i dobrih vijesti
Međutim, nisu sve vijesti loše.
Prvo, nije sigurno da bi uređivanje somatskih stanica nužno izmijenilo reproduktivne stanice, to je samo teoretska mogućnost. Da bi saznali događa li se to zaista, Saha i njegovi suradnici razvijaju dojavne sustave na laboratorijskim miševima, koji označavaju sve promijenjene stanice fluorescentnim crvenim proteinom i omogućavaju da ih se pronađe pod mikroskopom. To znači da je moguće vidjeti hoće li ubrizgavanje u miša modifikatora koji je namijenjen, primjerice, mozgu, na kraju utjecati na njegovu spermu ili jajašca.
"Vidjeli smo puno crvenih stanica u mozgu. Dosad nismo vidjeli ništa u reproduktivnim organima, što je ohrabrujuć ishod", otkriva Saha.
Drugo, ne moraju se sve somatske modifikacije događati u tijelu. Za neke poremećaje, poput bolesti srpastih stanica, zahvaćeno tkivo, u ovom slučaju crvena krvna zrnca, može se izdvojiti i liječiti izvan tijela, u Petrijevoj zdjelici. To znači da se modifikator susreće samo s ciljanim stanicama i gotovo da ne postoji rizik od mutacija koje se prenose generacijama.
Konačno, potencijalni rizici mogu odrediti kome se može preurediti somatska stanica. Naprimjer, ako se pokaže da postoji mogućnost promjene nasljedne DNK neke osobe, modifikacija se može ponuditi samo pacijentima koji su prošli reproduktivnu dob ili su pri kraju života. Saha objašnjava da će vjerojatno biti puno ljudi koji su spremni žrtvovati mogućnost rađanja kako bi poboljšali kvalitetu svog života. On vjeruje kako treba osigurati da pacijenti budu dobro informirani o rizicima prije nego što pristanu na takve postupke.
Ali uzmimo mogućnost da na kraju izazovemo umjetne pogreške u ljudskom genskom slijedu. Koliko trajne mogu postati? Mogu li današnje nove mutacije postojati i za 10.000 godina, dok tadašnji ljudi budu gledali eksploziju crvenog superdiva Antaresa u supernovu koja će svijetliti poput punog Mjeseca?
Prema Greelyju, koji je napisao knjigu o implikacijama Jiankuijeva projekta, odgovor ovisi o tome što modifikacije čine i kako su naslijeđene.
"Promjene bi jednostavno mogle izumrijeti ili biti preplavljene prostranim morem normalnih genetskih varijacija. Neki ljudi strahuju da će, ako napravimo promjenu, na kraju svi biti podvrgnuti toj promjeni. To je stvarno malo vjerojatno, osim ako promjena nije izuzetno korisna", tvrdi Greely.
Ovo potonje je, naravno, mogućnost. Bilo da se mutacija generira pogreškom u uređivanju ili prirodnim pogreškama, jer se DNK nađe u stanicama sperme ili jajnim stanicama, povremeno su mutacije korisne. Neki su stručnjaci čak sugerirali da je djevojčicama CCR5 možda nehotično poboljšao mozak. Argument proizlazi iz istraživanja koje pokazuje da divlja verzija gena koju nasljeđuje većina ljudi zapravo potiskuje "neuroplastičnost" mozga ili sposobnost rasta i reorganizacije. Neke su studije pokazale da se ljudi kojima nedostaje normalan CCR5 mogu brže oporaviti od moždanog udara i navodno su bolji u školi, dok miševi bez funkcionalne verzije ovog gena imaju bolja sjećanja.
Postoje neke situacije u kojima se rijetke mutacije mogu širiti
Međutim, postoje neke situacije u kojima se rijetke mutacije mogu širiti, bile one korisne ili ne, nastavlja BBC. Uzmimo Huntingtonovu bolest, teško stanje koje postupno zaustavlja normalan rad mozga, na kraju uzrokujući smrt. To je neobično za genetsku bolest, jer čak i ako imate jednu zdravu kopiju gena, i dalje ćete je razvijati, što znači da se može očekivati njeno izumiranje s vremenom.
Međutim, na jezeru Maracaibo na sjeverozapadu Venezuele, zapravo ogromnom, drevnom ušću Karipskog mora, veća je koncentracija ljudi s tom bolešću nego bilo gdje drugdje u svijetu. Zajednice u regiji većinom su mala ribarska sela, a dok je učestalost bolesti u svijetu 1:37.000, ovdje više od 50 posto stanovnika nekih sela može biti u opasnosti od razvoja bolesti. Dva su razloga zbog kojih se smatra da se to dogodilo.
Jedan razlog je činjenica da se Huntingtonova bolest obično materijalizira kad ljudi imaju oko 40 godina, što je nakon dobi u kojoj većina ljudi ima djecu i shodno tome, bolest je gotovo nevidljiva evoluciji, koja prvenstveno brine je li organizam preživio do doba reprodukcije.
Drugi je Founder efekt koji iskrivljuje raspodjelu gena u malim populacijama dopuštajući neobičnim genima "osnivača", prvih članova zajednice, da se šire više nego inače. Smatra se da je Huntington na jezeru Maracaibo započeo samo s jednom ženom, Marijom Concepción Soto, koja se početkom 19. stoljeća iz Europe preselila u jedno selo na tom području. Bila je nositelj smrtonosne recesivne mutacije, koju je prenijela na više od 10 generacija potomaka, obuhvaćajući 2004. godine više od 14.761 živog čovjeka.
Kad bi se Nana ili Lulu preselile u manje naseljeno područje s malom migracijom, poput izoliranog otoka ili se pridružile vjerskoj skupini sa strogim pravilima o međusobnim brakovima, moguće je da bi njihove mutacije dovele do relativno visoke prevalenciju u toj zajednici. U Kini, gdje vjerojatno trenutačno žive, postoje visoke stope unutarnjih migracija, pa je manje vjerojatno da će se geni ukorijeniti. Druga je mogućnost da će se genetske pogreške nalaziti uz vrlo korisne osobine na genomu pa se zajedno nasljeđivati. To je situacija koja omogućava neutralnim ili štetnim mutacijama da dođu do veće prevalencije nego što zaslužuju.
Međutim, Saha ističe da bi trebalo proći mnogo generacija da bi se bilo koji obrazac u raspodjeli genetskih pogrešaka ostvario.
Postoji rješenje
"Radi se o eksperimentima koji se događaju stotinama godina, a ne samo u nekoliko godina kao u kliničkim ispitivanjima. Pokušavam se prisjetiti druge vrste eksperimenata koje smo tako radili, tijekom istog vremenskog razdoblja, a klimatske promjene su jedine koje mi padaju na pamet. Ovo je važno pitanje o kojem moramo zajednički razmišljati", govori Saha.
Postoji očito rješenje, iako nema jamstva da će se ljudi s modifikacijama složiti s tim, a oslanja se na to da je osoba svjesna da su njene reproduktivne stanice preuređene, što možda nije slučaj s onima koji su podvrgnuti somatskoj modifikaciji zbog bolesti, koja se manifestira drugdje u tijelu.
Umjesto da dopustimo bilo kakvim umjetnim mutacijama da se šire, mogli bismo ih jednostavno ispraviti, koristeći istu tehniku koja je korištena za njihovo stvaranje.
"Mislim da je to realna mogućnost. Ili ako osoba ima jednu zdravu kopiju, kao što to ima Lulu, trebali bismo moći koristiti odabir zametaka kako bismo bili sigurni da njezino potomstvo neće dobiti izmijenjenu verziju", objasnio je Greely.
S obzirom na to koliko malo znamo o funkcijama određenih gena u našem trenutačnom okruženju, Saha vjeruje da moramo biti izuzetno oprezni kada izvodimo potencijalno tisućljetne promjene.
"Svakog dana iznova se divim koliko različitih funkcija imaju geni i trudim se biti što skromniji u smislu pretpostavke da znam sve o tome što bi određena mutacija genske varijante mogla učiniti u ljudskoj stanici. To su geni koji su bili uključeni u naš genom tisućama godina, ako ne i duže, tako da je za nas doista izazovna spoznaja kako će funkcionirati kod ljudi u različitim kontekstima sljedećih stotinu godina", zaključuje Saha za BBC.
Da bismo odlučili je li modifikacija etična, prvo bismo trebali shvatiti u kakvom se budućem svijetu može zadržati.