DOK SE SVIJET početkom 2020. godine kretao prema pandemiji, evolucijski biolog Jesse Bloom zagledao se u budućnost virusa SARS-CoV-2. Poput mnogih stručnjaka za viruse u to vrijeme, predvidio je da novi patogen neće biti iskorijenjen.

Umjesto toga, trebao bi postati endemski - peti koronavirus koji će se trajno vezati za ljude, uz četiri sezonska koronavirusa koji uzrokuju relativno blage prehlade i kruže među ljudima već desetljećima, piše Scientific American.

Bloom radi u Centru za istraživanje raka Freda Hutchinsona u Seattleu i vidio je ove sezonske koronaviruse kao potencijalni putokaz o tome kako bi se SARS-CoV-2 mogao razvijati, kao i za budućnost pandemije. Ali malo se zna o tome kako ti drugi virusi i dalje opstaju. Jedan od najbolje proučavanih primjera - sezonski koronavirus nazvan 229E - inficira ljude više puta tijekom života.

No nije jasno jesu li te reinfekcije rezultat slabljenja imunoloških odgovora ljudskih domaćina ili promjene u virusu pomažu da izbjegne imunitet. Kako bi to doznao, Bloom je došao do desetljeća starih uzoraka krvi ljudi koji su vjerojatno bili izloženi virusu 229E i testirao ih na antitijela protiv različitih verzija virusa još od '80-ih godina.

Zapanjujući rezultati

Rezultati su bili zapanjujući. Uzorci krvi iz '80-ih sadržavali su visoke razine antitijela koja blokiraju infekciju protiv verzije 229E iz 1984. Ali imali su mnogo manje kapaciteta da neutraliziraju verziju virusa iz '90-ih. Bili su još manje učinkoviti protiv 229E varijanti iz 2000-ih i 2010-ih. Isto vrijedi i za uzorke krvi iz '90-ih, ljudi su imali imunitet na viruse iz nedavne prošlosti, ali ne i na one iz budućnosti, što sugerira da se virus razvijao kako bi izbjegao imunitet.

"Sada, kada smo imali gotovo dvije godine da vidimo kako se SARS-CoV-2 razvija, mislim da postoje jasne paralele s 229E", kaže Bloom. Sojevi kao što su omikron i delta nose mutacije koje smanjuju snagu antitijela nastalih protiv prošlih verzija SARS-CoV-2. A sile koje pokreću ovu antigensku promjenu vjerojatno će ojačati kako većina planeta stječe imunitet na virus kroz infekciju, cijepljenje ili oboje. Istraživači se utrkuju da definiraju vrlo mutirajuću varijantu omikron, ali njegov brzi rast u Južnoj Africi sugerira kako je već pronašao način da izbjegne ljudski imunitet.

Kako će se razvijati virus?

Kako će se SARS-CoV-2 razvijati tijekom sljedećih nekoliko mjeseci i godina odredit će kako će izgledati kraj ove globalne krize - hoće li se virus pretvoriti u još jednu običnu prehladu ili u nešto opasnije poput gripe ili još gore. Globalno cijepljenje, koje je dosegnulo gotovo osam milijardi doza, pomiče evolucijski krajolik i nije jasno kako će virus odgovoriti na ovaj izazov. U međuvremenu, kako neke zemlje ukidaju ograničenja kontrole širenja virusa, povećavaju se izgledi da SARS-CoV-2 napravi značajne evolucijske skokove.

Znanstvenici traže načine za predviđanje sljedećih poteza virusa, tražeći tragove u drugim patogenima. Prate učinke mutacija u do sada nastalim sojevima, a paze i na nove. Očekuju da će se SARS-CoV-2 razvijati predvidljivije i postati poput ostalih respiratornih virusa, ali kada će se dogoditi taj pomak i na koju infekciju bi mogao nalikovati, nije jasno. Istraživači uče u hodu, ističe Andrew Rambaut, evolucijski biolog sa Sveučilišta Edinburgh: "Nismo imali puno toga na čemu smo mogli graditi."

"Očekivala sam da će se ovaj novi koronavirus na smislen način prilagoditi ljudima, a to bi vjerojatno značilo povećanu prenosivost", kaže Wendy Barclay, virologinja s Imperial Collegea u Londonu.

Sekvenciranje genoma

Sekvenciranje genoma u ranoj fazi pandemije pokazalo je da se virus diverzificirao i proveo oko dvije jednoslovne mutacije mjesečno. Ova stopa promjene je otprilike upola manja od gripe i jedna četvrtina HIV-a, zahvaljujući enzimu za ispravljanje pogrešaka koji koronavirusi posjeduju, koji je rijedak među drugim RNA virusima. No čini se da je malo tih ranih promjena imalo ikakav učinak na ponašanje SARS-CoV-2 ili pokazalo znakove favoriziranja prirodnog odabira.

"Ako bi virus ušao na razumno visokoj točki, svaka mutacija u jednom koraku bi ga odvela nizbrdo", kaže Otto za Scientific American. Uspon na više vrhova zahtijevao je kombinacije nekoliko mutacija kako bi se postigao značajniji dobitak u sposobnosti širenja. Krajem 2020. i početkom 2021. pojavili su se znakovi da je SARS-CoV-2 dosegao neke udaljene vrhove. Istraživači u Velikoj Britaniji uočili su varijantu nazvanu B.1.1.7, koja je sadržavala brojne mutacije u svom proteinu šiljka. "Bilo je to pomalo neobično jer se činilo da dolazi niotkuda", kaže Francois Balloux, računalni biolog s University Collegea u Londonu.

Alfa varijanta

Ta se varijanta, kasnije nazvana alfa, širila najmanje 50 posto brže od ranijih sojeva. Britanski zdravstveni dužnosnici povezali su to s misterioznim porastom broja slučajeva u jugoistočnoj Engleskoj tijekom nacionalnog lockdowna u studenom 2020. Otprilike u isto vrijeme lovci na viruse u Južnoj Africi pronašli su još jednu varijantu opterećenu mutacijama, nazvanu B.1.351, danas poznatu kao beta, te je povezali s drugim valom tamošnjih infekcija. Nedugo zatim visokoprenosiva varijanta, sada nazvana gama, vodila je do savezne države Amazonas u Brazilu.

Bez obzira na njihovo porijeklo, činilo se da su sve tri varijante zaraznije od sojeva koje su istisnule. No, beta i gama su također sadržavale mutacije koje su smanjile moć neutralizirajućih protutijela koja blokiraju infekciju na temelju prethodne infekcije ili cijepljenja. To je povećalo mogućnost da se virus počinje ponašati na načine predviđene Bloomovim studijama 229E.

Tri soja proširila su se po cijelom svijetu, posebice alfa, koji je potaknuo nove valove covida-19 dok je dominirao u Europi, Sjevernoj Americi, Bliskom istoku i drugdje. Mnogi su istraživači očekivali da će potomak alfe, koji je izgledao kao najzarazniji u skupini, pokupiti dodatne mutacije, poput onih koje izbjegavaju imunološki odgovor, kako bi bio još uspješniji. "Apsolutno se pokazalo da to nije slučaj. Delta se pojavila na drugoj strani", kaže Paul Bieniasz, virolog sa Sveučilišta Rockefeller u New Yorku.

Delta varijanta

Varijanta delta identificirana je u indijskoj saveznoj državi Maharashtri tijekom žestokog vala covida-19 koji je pogodio zemlju u proljeće 2021. godine, a istraživači još uvijek razmatraju njegove posljedice na pandemiju. Nakon što je stigao u Veliku Britaniju, soj se brzo proširio i epidemiolozi su utvrdili da je oko 60 posto prenosiviji od alfe, što ga čini nekoliko puta zaraznijim od prvih cirkulirajućih sojeva SARS-CoV-2. "Delta je na neki način super-alfa. Mislim da virus još uvijek traži rješenja da se prilagodi ljudskom domaćinu", kaže Barclay.

Studije iz laboratorija Barclay sugeriraju da je delta postigla značajan napredak, poboljšavajući svoju sposobnost zaraze ljudskih stanica i širenja među ljudima. U usporedbi s drugim sojevima, delta se razmnožava brže i na višim razinama u dišnim putovima zaraženih osoba, potencijalno nadmašujući početne imunološke odgovore na virus.

"U jednom trenutku očekivao bih da će se povećana prenosivost prestati događati. Neće postati beskonačno prenosiv", kaže Bloom. Deltin R0 viši je od sezonskih koronavirusa i gripe, ali još uvijek niži od dječje paralize ili ospica.

Skokovi infektivnosti

Drugi etablirani ljudski virusi nemaju skokove u infektivnosti kao SARS-CoV-2 u posljednje dvije godine, a Bloom i drugi znanstvenici očekuju da će se virus na kraju ponašati na isti način. Trevor Bedford, evolucijski biolog u Fredu Hutchinsonu, kaže da virus mora uravnotežiti svoju sposobnost repliciranja na visoke razine u dišnim putovima ljudi s potrebom da ih održi dovoljno zdravim da zarazi nove domaćine:

"Virus ne želi nikoga baciti u krevet i učiniti ga dovoljno bolesnim da se ne susreće s nizom drugih ljudi." Jedan od načina da virus to učini bio bi da evoluira i spusti se na niže razine u dišnim putovima ljudi, ali da zadrži infekciju dulje vrijeme, povećavajući broj novih domaćina izloženih virusu, smatra Rambaut: "Na kraju će doći do kompromisa između toga koliko virusa možete proizvesti i koliko brzo ćete izazvati imunološki sustav." Blažim napadom SARS-CoV-2 mogao bi osigurati svoje kontinuirano širenje.

Ako je virus evoluirao na ovaj način, mogao bi postati manje ozbiljan, ali taj ishod je daleko od sigurnog. "Postoji pretpostavka da nešto što je prenosivo postaje manje virulentno. Mislim da to nije pozicija koju bismo trebali zauzeti", kaže Balloux. Sojevi poput alfe, bete i delte povezani su s povećanom stopom hospitalizacije i smrti, potencijalno zato što narastu do tako visokih razina u dišnim putovima ljudi. Tvrdnja da virusi evoluiraju kako bi postali blaži je mit, smatra Rambaut i kaže: "Stvarnost je daleko složenija."

Delta i njezini potomci

Delta i njezini potomci sada čine veliku većinu slučajeva covida-19 u svijetu. Većina istraživača je očekivala da će ove delta-izvedenice na kraju nadmašiti sve ostale sojeve. Ali omikron je potkopao ta predviđanja. "Mnogi od nas su očekivali da će sljedeća čudna varijanta biti potomak delte, a ovo je pomalo poput džokera", kaže Aris Katzourakis, stručnjak za evoluciju virusa na Sveučilištu Oxford.

Znanstvenici u Bocvani i Južnoj Africi identificirali su omikron soj krajem studenog iako istraživači kažu da vjerojatno ne potječe ni iz jedne od ove dvije zemlje. Zdravstveni dužnosnici su ga povezali s brzorastućom epidemijom sa središtem u južnoafričkoj pokrajini Gautengu. Varijanta sadrži oko 30 promjena u šiljku, a znanstvenici diljem svijeta rade na procjeni prijetnje.

Brzi porast slučajeva omikrona u Južnoj Africi sugerira da nova varijanta ima prednost u "fitnessu" u odnosu na deltu, ističe Tom Wenseleers, evolucijski biolog i biostatističar na Katoličkom sveučilištu Leuven u Belgiji. Omikron nosi neke od mutacija povezanih s deltinom visokom infektivnošću. No, da je povećana infektivnost jedini razlog za njegov brzi rast, to bi se pretvorilo u R0 oko 30, što je malo vjerojatno, smatra Wenseleers.

Umjesto toga on i drugi istraživači sumnjaju da bi porast omikrona mogao biti uvelike posljedica njegove sposobnosti da zarazi ljude koji su imuni na deltu zbog cijepljenja ili prethodne infekcije. Znanstveni portret omikrona još je mutan i proći će tjedni prije nego što se budu mogla u potpunosti procijeniti njegova svojstva. 

Usporavanje infektivnosti

Kako porast infektivnosti SARS-CoV-2 počinje usporavati, virus će morati održavati svoju sposobnost prevladavanjem imunoloških odgovora, ističe Cobey. Na primjer, ako mutacija ili skup mutacija prepolovi sposobnost cjepiva da blokira prijenos, to bi moglo znatno povećati broj dostupnih domaćina u populaciji. Cobey kaže da je teško zamisliti da bi bilo kakvo buduće povećanje infektivnosti moglo pružiti isti poticaj.

Taj evolucijski put prema izbjegavanju imunološkog sustava i udaljavanju od povećanja infektivnosti uobičajen je među etabliranim respiratornim virusima, kao što je gripa, kaže Adam Kucharski, matematički epidemiolog na Londonskom fakultetu higijene i tropske medicine: "Najlakši način da virus izazove nove epidemije je da s vremenom izbjegne imunitet. To je slično onome što vidimo kod sezonskih koronavirusa."

Izbjegavanje imuniteta

Također je moguće da bi ponovljeno izlaganje različitim verzijama šiljka, kroz infekciju različitim sojevima virusa, ažuriranje cjepiva ili oboje, moglo na kraju izgraditi zid imuniteta koji će SARS-CoV-2 teško prevladati. Mutacije koje prevladavaju reakcije antitijela nekih ljudi vjerojatno neće spriječiti odgovore u cijeloj populaciji, a čini se da je imunitet stvoren T-stanicama, drugi krak imunološkog odgovora, otporniji na promjene u virusnom genomu.

Takva ograničenja mogu usporiti izbjegavanje imuniteta kod SARS-CoV-2, ali je malo vjerojatno da će ga zaustaviti, smatra Bloom. 

Mogući scenariji

Najbolja moguća budućnost SARS-CoV-2, ali i najmanje vjerojatna, bila bi slijediti put ospica. Infekcija ili cijepljenje osiguravaju doživotnu zaštitu, a virus cirkulira uglavnom na temelju novorođenih. "Čak i virus poput ospica, koji u suštini nema sposobnost evolucije da bi izbjegao imunitet, još uvijek postoji", kaže Bloom.

Vjerojatnija, ali još uvijek relativno dobra varijanta, paralela za SARS-CoV-2, patogen je koji se zove respiratorni sincicijski virus (RSV). Većina ljudi se zarazi u prve dvije godine života. RSV je vodeći uzrok hospitalizacije dojenčadi, ali većina slučajeva u djetinjstvu je blaga. Slabljenje imuniteta i virusna evolucija zajedno omogućuju novim sojevima RSV-a da se šire svijetom svake godine, inficirajući odrasle u velikom broju, ali s blagim simptomima zahvaljujući izloženosti u djetinjstvu. Bude li SARS-CoV-2 slijedio ovaj put, uz pomoć cjepiva koja pružaju snažnu zaštitu od teških bolesti, postat će u biti virus djece, smatra Rambaut.

Gripa nudi još jedan scenarij, odnosno dva. Virus gripe A, koji svake godine pokreće globalne sezonske epidemije, karakterizira brza evolucija i širenje novih varijanti koje mogu pobjeći od imuniteta izazvanog prošlim sojevima. Rezultat su sezonske epidemije, uglavnom uzrokovane širenjem kod odraslih, koji još uvijek mogu razviti teške simptome. Cijepljenje protiv gripe smanjuje ozbiljnost bolesti i usporava prijenos, ali brza evolucija gripe A znači da cjepiva nisu uvijek dobro usklađena s cirkulirajućim sojevima.

Ali, ako SARS-CoV-2 sporije evoluira kako bi izbjegao imunitet, mogao bi nalikovati na gripu B. Sporija stopa promjene tog virusa, u usporedbi s gripom A, znači da je njegov prijenos uglavnom uzrokovan infekcijama djece, koja imaju manji imunitet nego odrasli. Koliko se brzo SARS-CoV-2 razvija kao odgovor na imunitet, također će odrediti treba li i koliko često ažurirati cjepiva. 

Potpuno drugi smjer?

Iako drugi respiratorni virusi, uključujući sezonske koronaviruse kao što je 229E, nude nekoliko potencijalnih scenarija za SARS-CoV-2, virus bi mogao krenuti u potpuno drugom smjeru, kažu Rambaut i drugi istraživači. Visoka cirkulacija delta soja i uspon omikrona, potpomognut nepravednim uvođenjem cjepiva u zemlje s nižim dohotkom i minimalnim mjerama kontrole u nekim bogatim zemljama, kao što su SAD i Velika Britanija, nude plodno tlo za dodatne iznenađujuće evolucijske skokove SARS-CoV-2.

Na primjer, dokument koji je pripremila znanstvena savjetodavna skupina britanske vlade u srpnju ukazao je da bi SARS-CoV-2 mogao postati ozbiljniji ili izbjeći trenutna cjepiva rekombinacijom s drugim koronavirusima. Nastavak cirkulacije u životinjskim rezervoarima, kao što su kune ili bjelorepi jeleni, donosi više potencijala za iznenađujuće promjene, kao što su bijeg od imuniteta ili pojačana ozbiljnost. Možda je budućnost SARS-CoV-2 još uvijek u ljudskim rukama. Cijepljenje što većeg broja ljudi, dok su cjepiva još uvijek vrlo učinkovita, moglo bi spriječiti virus da otključa promjene koje pokreću novi val. "Možda postoji više smjerova u kojima virus može ići, ali se još nije odlučio", zaključuje Rambaut za Scientific American.