"BRZIM antigenskim testiranjem, kakvo se odnedavno provodi u Zagrebu, potrošit će se puno novaca za malo koristi te vrlo vjerojatno i podosta štete bude li se testiranju pristupilo masovno, bez ikakve trijaže i uvida u zdravstveno stanje ljudi koji se dolaze testirati", upozorio je u otvorenom pismu hrvatski znanstvenik dr. sc. Vladimir Trkulja sa Zavoda za farmakologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu.

Trkulja je pismo uputio Gradskom uredu za zdravstvo. U njemu ističe da, iako je svjestan dobre namjere, plan, kao ga objavljuju mediji, predviđa da se svi pozitivni šalju u samoizolaciju. Izvjesno je da će dosta ljudi tako "završiti" – bez stvarne potrebe, upozorava.

Dodaje da to i nije najveća potencijalna šteta.

"Naime, temeljem navedenog jasno je da će test, inherentno, po svojoj prirodi propustiti znatan broj zaraženih ljudi u kojih će se stvoriti lažna slika 'negativnosti' i tako zapravo pogodovati širenju infekcije", ističe naš znanstvenik uz obrazloženje da brzi testovi imaju svoju svrhu, kako ju je propisao i WHO - za pomoć u trijaži i sl., no da to nije masovno testiranje kakvo se provodi u Zagrebu.  

Cijelo pismo pogledajte dolje.

Zagreb-Masovno Antigensko Testiranje by Index.hr on Scribd

Trkulja je za čitatelje Indexa pojasnio u čemu je problem.

Razne vrste testova za razne svrhe

Kako je već dobro poznato, postoje tri vrste laboratorijskih testova koji pomažu u dijagnostici infekcije covid-19:

a) tzv. PCR testovi – iz uzorka biološkog materijala (tipično - bris nosa/ždrijela) nastoji se izolirati i detektirati genski materijal virusa (RNA). Ti se testovi smatraju zlatnim standardom u laboratorijskom prepoznavanju aktivne infekcije virusom SarsCov-2;

b) tzv. serološki testovi – u uzorku krvi nastoje se detektirati protutijela specifično usmjerena protiv SarsCov-2. Testovi pomažu prepoznati aktivnu ili prethodnu infekciju; 

c) antigenski testovi – bris nosa/ždrijela nanese se na "podlogu" na kojoj se nalaze protutijela usmjerena protiv proteina tipičnih za SarsCov-2 virus. Ako u materijalu ima virusa, tj. njegovih specifičnih proteina, oni će se "upecati" na protutijela i taj će se kompleks protutijelo-virus/virusni protein detektirati. Testovi mogu ukazati na aktivnu infekciju (trenutno prisustvo virusa u brisu).

Ti su posljednji testovi doista praktični: nije nužno uzorak testirati u laboratoriju i rezultati se očitaju za nekoliko desetaka minuta. Uporabu antigenskih testova prvotno je uveo HZJZ za testiranje određenog dijela građana. A zatim je nedavno grad Zagreb započeo doista masovna testiranja primjenom tih testova (spominje se 60.000-100.000 testova). Praktičnost je važna stavka kad se želi nešto raditi "na veliko", međutim, ključno je ipak pitanje pouzdanosti rezultata testiranja.

Što je to pouzdanost testa i koliko su pouzdani antigenski testovi?

Ključno pitanje o vrijednosti bilo kojeg laboratorijskog testa u dijagnozi bilo koje bolesti glasi: koliko je test pouzdan? To se može izreći i ovaj način: ako test "kaže" da nema bolesti, znači li to 100 % sigurno da je nema (u ovom specifičnom slučaju bolest = infekcija Sars-Cov-2 virusom) ili koliko je doista vjerojatno da je nema (60 %? 80 %? 90 %? ili možda doista 100 %)? Ta vjerojatnost da negativan rezultat testa ujedno znači "nema bolesti" zove se negativna prediktivna vrijednost (NPV). Testovi koji imaju visoku NPV (npr. 99.99 % - 100 %) mogu pouzdano isključiti postojanje bolesti (u danom trenutku). Drugi dio priče o pouzdanosti testa može se izreći ovako: ako test "kaže" bolest, znači li to 100 % sigurno da je bolest (infekcija Sars-Cov-2 virusom) prisutna ili koliko je doista vjerojatno da je prisutna (60 %, 80 %, 90 % ili možda stvarno 100 %)? Ta vjerojatnost da pozitivan rezultat testa ujedno znači "bolest" (infekciju) zove se pozitivna prediktivna vrijednost (PPV). Testovi koji imaju visoku PPV (npr. blizu 100 %) mogu pouzdano potvrditi postojanje bolesti (u danom trenutku). Jasno je, rezultati testiranja ne ovise samo o pouzdanosti testa, već i o njegovoj tehničkoj izvedbi (kao što performansa nekog dijela nekog stroja ne ovisi samo o njegovoj kvaliteti, već i tome kako je ugrađen). No antigenski testovi su u tehničkom smislu prilično jednostavni za izvesti. Stoga pretpostavimo situaciju u kojoj su svi tehnički aspekti testiranja idealni, tj. u skladu sa svim "uputama za primjenu". Koliko su u takvom slučaju antigenski testovi pouzdani? I to se pitanje može malo drugačije formulirati da glasi: koliko iznose PPV i NPV antigenskih testova?

Senzitivnost i specifičnost nisu 100 %

Pitanje je jednostavno, no odgovor, da bi bio ispravan, traži malo pojašnjenje. Kao i svaki drugi dijagnostički test (bilo kojeg tipa za bilo koje stanje), i antigenski testovi su u fazi razvoja, a da bi se odobrila njihova uporaba u praksi, čime se bave regulatorne agencije, morali bi biti procijenjeni za dva bitna svojstva – senzitivnost i specifičnost.

Pod uvjetom potpuno ispravne primjene, senzitivnost testa je sposobnost da uzorke uzete u zaraženih ljudi ispravno prepozna kao zaražene. Primjerice, zamislimo da je 100 uzoraka uzeto u 100 ljudi koji su izvjesno zaraženi i test za njih 97 ispravno "kaže" infekcija (pozitivan test), a za 3 pogrešno "kaže" nema infekcije (negativan test): njegova je senzitivnost 97 %.

Specifičnost testa je sposobnost da ispravno prepozna uzorke zdravih ljudi kao "zdrave", odnosno nezaražene točno određenim virusom koji se traži, u ovom slučaju SARS-CoV-2. Primjerice, uzme se 100 briseva u ljudi za koje pouzdano znamo da su zdravi (nema infekcije virusom SARS-CoV-2). Za njih 97 test "kaže" nema infekcije, a za 3 "kaže" infekcija, njegova je specifičnost 97 %.

Koliko iznose senzitivnost i specifičnost brzih antigenskih testova?

Koliko iznose senzitivnost i specifičnost upravo ovih testova koji se rabe u Zagrebu? To nikada i nigdje nije javno rečeno i mi, obični građani, ne znamo koje točno testove grad Zagreb rabi. No šira situacija je ovakva: na tržištu postoji više desetaka proizvoda raznih proizvođača i svi su oni zadovoljili iste temeljne tehničke zahtjeve. Međusobno se malo razlikuju po tome koju to najnižu razinu virusnih proteina (antigena) mogu detektirati, no svi ukupno su samo SPORADIČNO evaluirani u kliničkoj primjeni. Nedavno objavljeni sustavni pregled svih javno dostupnih studija te vrste (Cochrane Datab Syst Rev 2020, Issue 8:CD.013705) detektirao je ukupno svega 8 koliko-toliko relevantnih kliničkih studija koje u "stvarnim okolnostima" procjenjuju vrijednost ovih testova - sveukupno je uključeno oko 940 ispitanika od kojih je 596 imalo (od ranije potvrđenu) covid-19 infekciju. Prosječna senzitivnost iznosi 56.2 % (a najoptimističnija procjena je 79.8 %), a prosječna specifičnost iznosi 99.5 % (a najoptimističnija procjena je 99.9 %).

Vrijedi li to i za testove koji se rabe u Zagrebu? Nije nikada nigdje jasno ili javno rečeno. No realno je misliti: Ok, "prosječno", a možda i ovo "najoptimističnije" - vrijedi!

Pa koliko onda iznose PPV i NPV, odnosno koliko su ti testovi pouzdani?

Iznosi PPV-a i NPV-a bilo kojega testa, pa i ovih testova, ne ovise samo o senzitivnost i specifičnosti već i tome koliko je ljudi među onima koji se testiraju doista zaraženo! A problem je što to ne znamo, već testom želimo ustanoviti!

Koliko će zaraženih propustiti, a koliko zdravih zatvoriti u samoizolaciju?

Evo u čemu je stvar.

Zamislite ovo: U skupini od 1000 ljudi 5 % je doista zaraženih, dakle, skupinu čini 50 zaraženih i 950 nezaraženih ljudi (lako je zamisliti takvu skupinu: puno ljudi se testira iz radoznalosti, neki zbog potreba puta, a neki pak jer imaju simptome).

Test ima visoku senzitivnost, npr. 70 %. To znači da će od 50 doista zaraženih test ispravno prepoznati njih 35 (ispravno će imati pozitivan test), a njih 15 će test "propustiti" - njihov će test biti negativan.

Test ima specifičnost npr. 99.5 %. To znači da će od 950 nezaraženih test ispravno prepoznati njih 945 (imat će negativan test), a njih 5 će pogrešno shvatiti kao zaražene: imat će pozitivan test.

U skupini od 1000, ukupan broj pozitivnih testova bio bi 35 + 5 = 40. Od njih, 35 pozitivnih testova pripada doista zaraženim ljudima, stoga vjerojatnost da pozitivan test znači infekciju iznosi 35/40= 87.5 %. To je PPV. To također znači da 12.5 % ljudi s pozitivnim testom nema infekciju! (To je 125 ljudi na 1000 s pozitivnim testovima u nekoj sličnoj populaciji!)

S druge strane, broj negativnih testova iznosi 15 + 945 = 960. Od toga, 945 negativnih testova pripada nezaraženima, stoga vjerojatnost da negativan test znači da nema infekcije iznosi 945/960 =  98.4 %. To je NPV. To također znači da 1.6 % ljudi s negativnim testom ima infekciju! Čini se malo, no to je npr. 16 od 1000 negativnih testova u nekoj sličnoj populaciji!

Za jedan te isti test, iste senzitivnosti i specifičnosti, što je udio doista inficiranih ljudi u testiranoj populaciji VEĆI, PPV će biti VIŠI, a NPV će biti NIŽI. Obrnuto, što je udio doista zaraženih u testiranoj populaciji NIŽI, PPV će biti NIŽI, a NPV će biti VIŠI.

Pouzdanost zaključivanja na temelju rezultata brzih antigenskih testova stoga jasno ovisi o tome koja su svojstva testiranih osoba! Primjerice: a) u ljudi s jasnim simptomima bolesti antigenski test ima visoki PPV – ako je pozitivan gotovo pa sigurno se radi o COVID-19 infekciji; no NPV je nizak – negativan test NIKAKO NE ZNAČI da se ne radi o COVID-19 infekciji. Potreban je PCR i/ili serološki test da bi se to pouzdano isključilo; b) u ljudi koji nemaju baš nikakvih simptoma ni nekih problematičnih kontakata i slično PPV je nizak – pozitivan test ne znači nužno da se radi o infekciji; a NPV je visok – negativan test visoko vjerojatno znači da nema infekcije. No potreban je oprez: već sutra čovjek možda pokaže znakove infekcije (tj. test je došao u "pogrešno" vrijeme).

Pouzdanost rezultata jako ovisi o tome tko se javlja na testiranje

Ukratko, pouzdanost rezultata, tj. zaključaka na temelju brzih antigenskih testova (i to bitno više nego pouzdanost npr. PCR testova), izrazito ovisi o karakteristikama ljudi koji se testiraju! Ljudi bez ikakvih simptoma, bez nekih problematičnih kontakata prethodnih dana, ne bi se uopće trebali testirati ovim testovima. Negativan test im ne "kaže" ništa novo (znaju da nisu bolesni), a osim toga nije garancija ičega (ni ako je pozitivan, ni ako je negativan). Za testiranje su upravo "idealni" ljudi koji imaju simptome koji ukazuju na covid-19, makar i blage. U njih je pozitivan test izvjesna potvrda infekcije tim virusom, a negativan test je vjerojatno "lažan" i nakon toga slijedi dodatno testiranje PCR testom. Upravo zato nema potrebe da se testirate ako nemate simptoma. Određenog smisla ima testirati se (ali s nižom pouzdanosti!) ako ste unazad nekoliko dana imali blizak kontakt s nekim tko se dan-dva nakon toga pokazao jasno pozitivnim. Sve drugo je bespotrebno i posve neinformativno!

Je li masovno testiranje antigenskim (tzv. "brzim" testovima) u Zagrebu baš ono što nam je trebalo?

Bez temeljite pripreme, jasnih uputa javnosti tko bi i pod kojim okolnostima trebao testu pristupiti i bez trijaže na licu mjesta, masovno "opće testiranje" ovim testovima je prilično besmislen i stihijski poduhvat čija cijena uvelike nadmašuje moguću korist. To nikako nije "upravo ono što je gradu trebalo" ni ono za što bi netko tko razumno sagledava situaciju i pažljivo planira izdvojio (izvjesno znatna) novčana sredstva.