VIJEST da su američki znanstvenici uspješno izliječili agresivni rak dojke koji se proširio tijelom 49-godišnje Judy Perkins te da je ona živa i zdrava čak dvije godine nakon terapije, iako su joj u početku liječnici davali samo nekoliko mjeseci života, u ponedjeljak i utorak obišla je naslovnice svih svjetskih medija.

Neki su mediji terapiju predstavljenu u časopisu Nature Medicine nazvali izuzetnom, drugi revolucionarnom, a neki čak čudotvornom. Uglavnom, u medicinskom svijetu nije manjkalo oduševljenja.

Što je toliko posebno u ovoj terapiji i što od nje možemo očekivati u doglednoj budućnosti? Hoće li se njome liječiti sve vrste rakova i hoće li se uskoro moći dobiti preko HZZO-a?

Što je revolucionarno u novoj terapiji?

Tehnika kojom je izliječena Perkins u samoj suštini nije nova. Ona se zove imunoterapija, a do sada je pokazala dobre rezultate u liječenju malignih tumora s visokim razinama somatskih mutacija kao što su melanom, rak pluća uzrokovan pušenjem ili rak mjehura. No do sada se njome nisu liječili karcinomi s niskim razinama mutacija kao što su tumori probavnog trakta, dojke ili jajnika. Nova studija napravila je upravo taj važan korak.

Posebno je fascinantno to što je Perkins bila u poodmakloj fazi bolesti tako da je imala tumore veličine teniske loptice u jetri i sekundarne tumore širom tijela. Uobičajene terapije, kao što su operacija, kemoterapija i zračenje, njoj nisu pomagale, a liječnici su joj davali samo par mjeseci života.

Kako funkcionira imunoterapija?

Na razvoju imunoterapije intenzivno se radi još od kraja 1980-ih. Njezin ključni princip je da se vrsta bijelih stanica obrambenog sustava u krvi, T limfociti, koji su inače uglavnom namijenjeni borbi protiv upala, programiraju tako da budu efikasniji u napadu na tumorske stanice.

T stanice obrambenog sustava prepoznaju antigene, odnosno specifične molekule na površinama patogena kao što su virusi i bakterije. Naime, zaražena stanica na svojoj će površini ispoljiti djeliće proteina (peptide) koji potječu iz virusa, bakterije ili tumorske stanice, a T stanice će potom aktivirati specifične receptore, odnosno senzore, koji će ih prepoznavati. Dio tih T stanica izlučuje citokine koji potiču imunološku reakciju, a citotoksične T stanice konačno uništavaju zaražene ili tumorske stanice. U tom smislu T stanice su poput policajaca, a patogeni poput kriminalaca. Problem je u tome što tumorske stanice uglavnom izgledaju kao stanice vlastitog tijela pa ih policajci teško prepoznaju kao kriminalce. Za njihovu posebnu obuku potrebna je medicinska intervencija – imunoterapija.

Postoje različiti oblici imunoterapija, a najstarija je stavljanje BCG cjepiva u mokraćni mjehur koja se koristi skoro 50 godina.

Imunoterapija postaje hit

Dr. sc. Janoš Terzić, profesor i voditelj Laboratorija za rak na splitskom Medicinskom fakultetu, kaže da su imunoterapije hit zadnjih nekoliko godina jer postaju učinkovite.

„Veliki pomaci počeli su prije četiri-pet godina s protutijelima anti-PD1 i anti-CTLA-4 koja aktiviraju imunološke stanice. Danas se također uspješno primjenjuje cijepljenje tumorskim antigenima, a vrlo ohrabrujući rezultati s tim pristupom objavljeni su prošlo ljeto. Modificiranje i aktiviranje imunoloških stanica izvan tijela se, s više ili manje uspjeha, radi tridesetak godina. Glavni autor novog rada dr. Steven Rosenberg, voditelj kirurgije u Američkom institutu za rak, pionir je takvih istraživanja; počeo je s LAK stanicama pa nastavio s TIL“, rekao je za Index Terzić.

U imunoterapiji T stanice bolesnika mogu se vaditi iz krvi kako bi se njihovi receptori, odnosno senzori za antigene, u laboratoriju genetski modificirali i programirali tako da nalaze baš određene stanice raka. Druga mogućnost je da se u tumorskim tkivima identificiraju T stanice koje su već naučile prepoznavati specifične antigene. Efikasne stanice se izvan tijela umnažaju i konačno vraćaju nazad u pacijenta. One tako postaju vrlo djelotvorni lovci na rak, hvataju se za tumorske stanice i ubijaju ih.

Ključni koraci novog liječenja

U novom slučaju znanstvenici su prvo napravili biopsiju primarnih tumora i metastaza.

U njima su sekvenciranjem gena otkrili 62 genske abnormalnosti od kojih su četiri bile pogodne za izvođenje napada.

U sljedećoj fazi u tumoru su potražili one T stanice koje su prodrle u njih, koje su uspijevale prepoznati stanice tumora i već su ih napadale. Kada su ih pronašli i potvrdili da imaju sposobnost prepoznavanja ključnih mutacija, u laboratoriju su ih masovno umnožili.

Konačno su u tijelo Perkins vratili oko 90 milijardi takvih stanica zajedno s lijekovima koji aktiviraju imunološki sustav, odnosno koji uklanjaju dio blokada koje postoje na T stanicama. Te blokade inače služe za ublažavanje pretjerane imunološke reakcije i sprječavanje kolateralnih šteta koje bi mogle nastati u napadima na zdrava tkiva.  

Rosenberg kaže da bi ovaj uspjeh, mada je za sada još uvijek u eksperimentalnoj fazi, mogao promijeniti način liječenja raka.

„Iste one mutacije koje su uzrokovale nastanak raka, postale su njegova Ahilova peta“, izjavio je za BBC.

Duga povijest imunoterapije

Terzić tumači da imunoterapijsko liječenje zloćudnih tumora ima relativno dugu povijest.

„Počelo je davanjem tzv. Coleyjevog toksina prije više od sto godina. U tom procesu u tumore su se izravno injektirali ekstrakti bakterija, što je navodno imalo pozitivne učinke jer su upalni procesi koje su izazvale bakterije privlačili veće brojeve stanica obrambenog sustava. Imunoterpija koja se najduže i uspješno primjenjuje je ubrizgavanje cjepiva protiv tuberkuloze – BCG u mokraćni mjehur osoba s rakom mjehura. Ta terapija primjenjuje se od sredine 70-ih godina prošlog stoljeća te je i dalje standardni dio terapijske procedure. Najmodernija imunoterapija pokazuje velike uspjehe u zadnjih nekoliko godina i izvodi se na nekoliko načina. Prvi je davanje protutijela - anti-PD1 i anti-CTLA4 - koja aktiviraju imunološke stanice. Drugi bi bio uzimanje imunoloških stanica TIL (tumor infiltrating lymphocytes) iz tumora pacijenta, dodatno aktiviranje tih stanica izvan tijela i vraćanje u pacijenta. Treći pristup je uzimanje tumorskih antigena iz tumora pacijenta i njihovo korištenje za cijepljenje i dodatnu aktivaciju imunološkog sustava pacijenta. Ovi pristupi mogu se kombinirati na razne načine ili modificirati. U novoj studiji kombinirana su prva dva pristupa“, tumači Terzić.

Prednost: Učinkovitost

Prednost imunoterapije je ta što omogućuje da se pronađe lijek za svakog pacijenta za njegov specifični tumor sa specifičnim mutacijama. Naime, tumori nisu isti i nemaju iste mutacije kod svakoga. Zbog toga je teško naći univerzalne lijekove koji bi djelovali na svaki rak kod svakog bolesnika. Ovakav oblik imunoterapije zapravo predstavlja vrhunac personaliziranog pristupa u liječenju raka.

Problem: Visoka cijena i visoka stručnost

No visoka personaliziranost istovremeno je i problem ove terapije. Naime, budući da se za svakog pacijenta moraju tražiti njegove mutacije i skup limfocita koji ih prepoznaje, procedura je vrlo zahtjevna, što znači da je još uvijek vrlo skupa.

Sjetimo se samo kako su roditelji za liječenje male Nore Šitum, oboljele od akutne limfoblastične leukemije (ALL), prikupljali donacije u akciji pokrenutoj širom Hrvatske. Ukupna cijena liječenja ALL-a imunoterapijom danas se kreće oko milijun dolara. Nažalost, Nora je preminula i prije nego što su u njezino tijelo vraćene modificirane stanice koje su se trebale boriti protiv raka.

Dr. Robert Likić iz Zavoda za kliničku farmakologiju KBC-a Zagreb u svibnju je predvidio da bi imunoterapija, kakva je u SAD-u odobrena za liječenje ALL-a, u Hrvatskoj trebala biti dostupna za koju godinu. Moguće je da će i nova imunoterapija slijediti isti put, no malo je vjerojatno da će u dogledno vrijeme postati jeftina.

Terzić tumači da primjena imunoterapije korištena u slučaju Perkins podrazumijeva posjedovanje skupih instrumenata te, što je najvažnije, postojanje vrlo stručnog osoblja.

„Ne znam koliki je dio procedure zaštićen patentima, no angažman stručnih i kompetentnih ljudi uvijek će biti skup. Moderna imunoterapija nije lijek koji se može kupiti u apoteci i injektirati u Splitu ili Zagrebu, već, da bi ste je primijenili, morate imati tim vrhunskih stručnjaka koji će moći izvesti niz kompliciranih analiza i napraviti lijek za svakog pacijenta posebno. Mislim da je ovo pravi trenutak da šaljemo naše stručnjake na edukacije i počnemo s transferom tehnologija i znanja. To je jedini način da takve terapije budu dostupne većini, a ne samo 'jednakijima' među nama“, poručio je naš stručnjak.

Uvježbati naše stručnjake, inače će biti samo za bogate

S vremenom će procedure imunoterapije ipak postati uhodane, a oprema standardnija, samim time i jeftinija. Kako smo već istaknuli, najvažniji i najskuplji dio cijele procedure su vrhunskih stručnjaci koje bismo i mi u Hrvatskoj trebali imati.

„Puno je jeftinije koristiti rad naših stručnjaka koje ćemo plaćati iz proračuna nego unajmljivati usluge američkih i njemačkih specijalista. Ne morate biti ekonomist za to shvatiti. Možemo biti pametni i odmah se aktivirati ili čekati da nam netko sve servira i pomogne. No zašto bi netko pomogao nama umjesto nekom manje razvijenom mjestu u svojoj državi,“ pita Terzić.

Lijek za sve tumore?

Autori rada već su najavili kako novi proboj vjerojatno znači da bi se tehnike imunoterapije mogle koristiti za sve tumore, da bi to mogao biti važan korak u promjeni paradigme liječenja raka.

„Mislim da će se s vremenom moći izliječiti svi tumori, a imunoterapija će se vjerojatno uspješno koristiti za sve vrste tumora. Nedavno sam slušao predavanje Jamesa P. Allisona, čovjeka koji je osmislio korištenje anti-CTLA4 imunoterapije. Alison je naveo primjer jedne od tri prve pacijentice koje su liječili, a koja je imala uznapredovali rak pluća. Ta je žena nakon jedne jedine injekcije lijeka živa i nakon 18 godina, a tumor joj se potpuno povukao. To je usporedivo s pacijenticom u ovoj studiji. No ovo je tek prvi slučaj uspješnog izlječenja pa treba biti suzdržan s optimizmom. Ipak, siguran sam da će trend uspješnosti imunoterapije i dalje biti uzlazan“, zaključio je u pozitivnom tonu Terzić, član ekipe Index-laba.