BRITANSKI znanstvenici objavili su u utorak da bi jedan, inače dobro poznat i u medicini široko rabljen, jeftin lijek mogao spasiti brojne živote.

Kako smo već pisali na Indexu, otkriće je proizašlo iz trenutno najvećeg svjetskog testiranja poznatog pod imenom Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) koje istražuje mogu li neki od već postojećih lijekova biti korisni u liječenju covida-19.

Ideja tog i sličnih istraživanja je da se ubrza pronalaženje lijekova među onima koji su već odobreni jer imaju učinak na neke bolesti ili simptome koji imaju podudarnosti s covidom-19, a nemaju previše ozbiljne nuspojave.

U sklopu studije znanstvenici su, uz antimalarik hidroksiklorokin i antibiotik azitromicin (kod nas poznat kao Sumamed), testirali i neke protuupalne lijekove jer je poznato da covid-19 može uzrokovati pretjeranu reakciju obrambenog sustava, tzv. citokinsku oluju.

Testiranje jednog od protuupalnih kortikosteroida deksametazona pokazalo je da on u malim dozama, kada se daje najteže oboljelima, može značajno smanjiti njihovu smrtnost.

Autori su za britanske medije izjavili da je deksametazon, da se od početka pandemije koristio za liječenje pacijenata u Velikoj Britaniji, mogao spasiti oko 5000 života.

BBC je danas na Twitteru objavio da će se taj lijek od danas početi na široko primjenjivati u britanskom zdravstvenom sustavu jer mu je cijena mala, a ima brz učinak.

Lijek koji je široko dostupan

U ovoj priči posebno je zanimljivo to što je deksametazon široko dostupan i jeftin, kao i inače kortikosteroidi.

Voditelj istraživanja, epidemiolog Martin Landray, istaknuo je da nalazi ukazuju da liječenje deksametazonom traje do 10 dana te da on košta oko 5 funti (oko 42 kune) po pacijentu za cijelu terapiju.

Smatra da bi ga bolnice trebale što prije početi davati pacijentima s težim simptomima zaraze, no upozorio je da i dalje ne bi trebao biti dostupan bez recepta.

Naime, prema rezultatima studije deksametazon ne pomaže onima koji imaju blage simptome covida-19, odnosno onima kojima ne treba pomoć pri disanju. Bio je učinkovit samo kod pacijenata koji su trebali kisik te još više kod onih koji su bili na respiratorima.

Kvalitetna studija na velikom uzorku i značajan rezultat

U ovaj veliki klinički pokus uključena su 2104 pacijenta koji su bili nasumično odabrani među hospitaliziranim bolesnicima. Oni su 10 dana svakodnevno dobivali doze od 6 mg lijeka (bilo oralno ili intravenozno). Druga nasumično odabrana skupina od 4321 pacijenta dobivala je uobičajenu zdravstvenu skrb za covid-19. Među onima koji su dobivali uobičajenu skrb smrtnost nakon 28 dana bila je najviša u skupini bolesnika koji su trebali respiratore (41%), nešto manja bila je kod onih koji su trebali kisik (25%), a najmanja među onima koji nisu trebali nikakve respiratorne intervencije (13%).

Deksametazon je smanjio smrtnost kod pacijenata na respiratorima za jednu trećinu, a onih na kisiku za jednu petinu. Bolesnici koji nisu trebali pomoć u disanju nisu imali dokazane koristi od lijeka.

Na temelju ovih rezultata autori su zaključili da bi deksametazon mogao spriječiti svaku osmu smrt bolesnika na respiratoru te svaku dvadeset i petu kod onih koji uzimaju kisik.

"Ovo je za sada jedini lijek za koji se pokazalo da značajno smanjuje smrtnost. To je velik korak naprijed“, komentirao je rezultate studije epidemiolog Peter Horby sa Sveučilišta Oxford.

Trkulja: Za očekivati je da deksametazon može pomoći

Vladimir Trkulja sa Zavoda za farmakologiju Medicinskog fakulteta kaže da je vidio prve izvještaje o lijeku te da nije iznenađen da ima učinka.

„Sindrom akutnog respiratornog distresa i tzv. citokinska oluja, kakvi se vide u nekih oboljelih od covid-19 infekcije, po svojim su mehanizmima slični tim stanjima drugih uzroka i dijele mnoge patofiziološke sličnosti s drugim sistemskim upalnim bolestima, a ta se stanja uobičajeno liječe deksametazonom, odnosno kortikosteroidima. Ako na njih ne reagiraju, nastavlja se s drugim imunosupresivima kao i u bilo kojoj burnoj imunološkoj reakciji“, kaže Trkulja.

U ovom slučaju, budući da se radi o infekciji, dvojba je bila u kojem trenutku će se tijekom razvoja bolesti početi koristiti deksametazon. Naime, studije su pokazale da kortikosteroidi, budući da potiskuju obrambeni sustav, u ranoj fazi zarazne bolesti mogu olakšati reprodukciju patogena u organizmu. Drugim riječima, ako se kortikosteroidi zaraženima daju prerano, zaraza se može lakše razbuktati.

„Koliko sam ja vidio, deksametazon se u studiji uglavnom koristio kod ljudi koji su svi imali kliničke naznake da je već započelo znatno zatajivanje respiracije. Dakle, oni su bili na respiratorima ili na visokim dozama kisika. Očekivano je da su u takvim okolnostima dobili prilično veliki efekt smanjenja smrtnih ishoda“, rekao je Trkulja.

Veliki uzorak, jako sveučilište i solidna metoda

Smatra da je studija provedena na kvalitetan način i na velikom uzorku.

„Riječ je o randomiziranom istraživanju, odnosno istraživanju na nasumično odabranom uzorku s dobrim kriterijima na dobrom sveučilištu s dobrim stručnjacima. Oni su u studiji postavili specifično pitanje - hoće li deksametazon djelovati kod onih osoba koje su već u vrlo teškoj fazi. To je potpuno drugi scenarij od liječenja remdesivirom koji bi trebao suzbijati reprodukciju virusa i stoga bi se trebao davati na samom početku bolesti. Remdesivir je malo skratio bolest i malo smanjio smrtnost. Međutim, u tom slučaju nije se ni mogao očekivati neki veliki efekt jer je testiran na populaciji koja je obuhvaćala i one s blagim simptomima što znači da smrtnost generalno nije visoka. S druge strane deksametazon se primjenjuje kod teško bolesnih ljudi kod kojih je smrtnost vrlo visoka, oko 40%, pa je u takvom uzorku pacijenata efekt lijeka očekivano izraženiji“, objasnio je Trkulja.

Naš farmakolog kaže da su mnogi liječnici u svijetu pa i u Hrvatskoj tijekom ove pandemije koristili kortikosteroide, uključujući i deksametazon, kada su smatrali da će korist za pacijenta biti mnogo veća od eventualnih nuspojava.

Proizvodi se i u Sloveniji

Deksametazon se inače koristi za ublažavanje raznih upalnih procesa. Na stranici farmaceutske kompanije Krka, koja također proizvodi taj lijek, piše da se preporučuje “za nadomjesno liječenje nedovoljnog izlučivanja prirodnih kortikosteroida pri zatajenju kore nadbubrežnih žlijezda”, ali i “radi protuupalnog, analgetskog i protualergijskog učinka te smanjivanja djelovanja imunološkog sustava preporučuje se za liječenje reumatskih, sustavnih vezivnotkivnih, alergijskih i kožnih bolesti te bolesti očiju, probavnih organa, dišnih organa, krvi, bubrega, nekih oblika raka, reakcija odbacivanja nakon presađivanja organa i šoka”.

Uz ublažavanje raznih upalnih procesa, ovaj lijek, čini se, pomaže u zaustavljanju citokinske oluje, odnosno pretjerane reakcije imunološkog sustava tijekom zaraze koronavirusom koja može biti smrtonosna.

Tek treba vidjeti studiju i njenu metodologiju

Koliko god rezultati obećavali, treba istaknuti da studija još nije prošla recenziju neovisnih stručnjaka te da tek treba biti objavljena u nekom ozbiljnom časopisu. Ono što za sada imamo jest izvještaj samih autora objavljen na stranicama projekta RECOVERY.

Infektolog Dragan Lepur iz Klinike za infektivne bolesti Fran Mihaljević kaže da ne može komentirati rezultate studije jer je još nije vidio. "Bez obzira što se radi o randomiziranoj kliničkoj studiji s velikim brojem ispitanika i navodnim snažnim terapijskim učinkom, tek kad studija bude objavljena, znat ćemo kako je provedena“, upozorio je Lepur.

„Smatram da treba biti vrlo oprezan u ovoj situaciji. Svi časopisi sada su jako motivirani da prvi objave neku studiju, čak i preliminarnu koja još nije recenzirana. Sve je jako ubrzano, uz rezon da je to od hitnog javnozdravstvenog interesa. No to je dvosjekli mač jer takve studije mogu imati velike nedostatke budući da se rade u teškim okolnostima u sustavima koji su pod naletom pandemije. Za očekivati je da će se pojaviti neke studije upitne kvalitete. Kroz ovih nekoliko mjeseci uvjerili smo se kako su neka velika obećanja splasnula. Za hidroksiklorokin se pokazalo da može uzrokovati više štete nego koristi, a za remdesivir da ima vrlo umjeren učinak“, napominje infektolog.

Smatra da, kada je riječ o kliničkim istraživanjima, treba imati na umu da o SARS-CoV-2 infekciji i patogenezi covida-19 još uvijek puno toga ne znamo.

„Ako stoga u kliničkim studijama idemo intervenirati lijekovima ili postupcima u bolest koja nam nije dovoljno poznata, lako možemo dobiti krive zaključke. Osim što trebamo znati kako neki lijek djeluje, također trebamo znati u kojoj fazi se nešto primjenjuje te što se očekuje“, dodaje.

Deksametazon se već primjenjivao u ovoj pandemiji

Kortikosteroidi su se već primjenjivali kod težih bolesnika u ovoj pandemiji još od njezina početka u Kini, ali i u drugim zemljama. Međutim, bez obzira što su se primjenjivali i u znatno većim dozama, dosadašnji rezultati su ipak nekonkluzivni.

Lepur ističe da se kortikosteroidi već dugo primjenjuju kod teških upala pluća i akutnog sindroma respiratornog distresa (ARDS) u različitim dozama s varijabilnim učincima.

„Njihova primjena u ovoj indikaciji, kao imunomodulatorni postupak, odnosno postupak kojim se djeluje na obrambeni sustav, još uvijek je predmet spora i dosta je kontroverzna. Mi još uvijek ne raspolažemo s činjenicama koje bi nam nedvojbeno ukazale da oni svim bolesnicima koriste. U praksi to izgleda tako da ih mnogi primjenjuju po različitim shemama i neki kažu da pomažu, a drugi da nemaju značajnog statističkog učinka. Stoga se oni nerijetko primjenjuju u teškim situacijama u kojima uvijek postoji i emotivna komponenta. Tada liječnici obično kažu: 'Hajdemo mu dati lijek pa vidjeti što će se dogoditi jer mu možda može pomoći, a mogućnost da će mu naštetiti je nikakva.' Kada se to tako radi, u nekontroliranim uvjetima, teško je izvlačiti neke zaključke", tumači naš sugovornik iz Klinike „Dr. Fran Mihaljević“ koji nam je za Index predstavio i sažetu povijest imunomodulacije - nastojanja da se na bolest djeluje pomoću pojačavanja ili smanjivanja imunosnog odgovora organizma.

Od straha i zabrane do smislene primjene kortikosteroida

Imunomodulacija se već dugo primjenjuje u infektologiji, a kortikosteroidi su samo jedan od načina imunomodulatornog liječenja. Kroz cijeli niz desetljeća oni su prolazili svoje faze.

Lepur kaže da su oni u početku bili zabranjeni zbog iskonskog straha da bi čovjek suzbijanjem imunosne reakcije mogao olakšati reprodukciju mikroorganizama, čime se može napraviti više štete nego koristi.

„Stoga je imunomodulacija, uključujući kortikosteroide, bila rezervirana samo za teško bolesne ljude koji nisu imali mnogo za izgubiti. No, s godinama, upoznavajući patogenezu zaraznih bolesti, saznali smo da one nisu posljedica isključivo djelovanja štetnih patogena, bakterija, virusa ili parazita, već su također posljedica sukoba invazivnih mikroorganizama i imunosnog odgovora. Problem je u tome što pokušaji organizma da suzbije infekciju nisu jednostavni. Neke njegove mehanizme razumijemo, a neke ne. Neke dijelove možemo procijeniti i izmjeriti, a druge ne. Osim toga, ne reagira svaki čovjek istovjetno na istu infekciju. Reakcije ljudi su različite. Primjerice, kod ljudi koji su imunokompromitirani prevagnut će invazija virusa. Kod nekih ljudi reakcija će biti primjerena i oni će dobro reagirati, suzbit će infekciju, a organizam će reparirati oštećenja koja su nastala. No kod nekih osoba će imunosna reakcija biti neprimjerena, pretjerana čak i na neku banalnu infekciju tako da će zbog nje doći do većeg oštećenja organa nego što bi došlo zbog same infekcije. U tom kontekstu pojavila se ideja imunomodulatornog liječenja kako bi se reakcije obrambenog sustava svele u primjerene granice, kako ne bi bile ni preslabe ni prejake. Danas tako imamo pripravke koji pojačavaju imunosni odgovor, primjerice tako da potiču stvaranje leukocita u koštanoj srži. S druge strane imamo i lijekove koji suzbijaju pretjeran odgovor, a među njima se nalaze i kortikosteroidi. Oni su lako dostupni i jeftini. Ako imate situaciju u kojoj možete polučiti neki učinak, a uz minimalne troškove i nuspojave, onda je njihova primjena zanimljiva“, kaže Lepur.

Rizik kod oboljelih od zaraznih bolesti je malen

Naš infektolog ističe da su nuspojave kortikosteroida kod infektoloških bolesnika minimalne jer se oni najčešće primjenjuju kratko, kroz nekoliko dana, u srednjim do visokim dozama. Stoga su nuspojave prihvatljive i kratkotrajne.

„No problem s kortikosteroidima je u tome što oni ne djeluju na cjelokupan imunosni odgovor. Oni djeluju na samo jedan od mogućih mehanizama. Ako djeluju na ključan dio, uspjeh će biti značajan, međutim, ako djeluju na mehanizam koji nije ključan, suzbit će se samo dio imunosne reakcije. S vremenom je uočeno da oni uglavnom neće uzrokovati pogoršanje bolesti, osobito kada istovremeno imamo lijek za samu infekciju. Primjerice, ako koristimo antibiotik, a želimo smanjiti imunosni odgovor jer je pretjeran, kortikosteroidi neće napraviti štetu jer će antibiotik odraditi posao uništavanja bakterija pa se one neće raširiti unatoč tome što je obrambeni sustav malo oslabljen. Slično vrijedi i za virusne bolesti za koje imamo antivirusne lijekove kao što je Varicella zoster virus. Pokazalo se da u takvim slučajevima kortikosteroidi mogu ublažiti one simptome koji su posljedica imunosne reakcije, a da pritom neće imati negativan utjecaj na infekciju i konačni ishod. Danas stoga već dosta znamo o tome kako kortikosteroidi mogu djelovati i kada; tu je važno vrijeme primjene. No problem je ako se primjenjuju kod bolesti čije mehanizme ne poznajemo. U takvim okolnostima teško je čak i napraviti studije čiji bi se rezultati mogli jasno interpretirati. Zbog toga sam skeptičan prema ovoj britanskoj studiji iako je u nju bio uključen veliki broj bolesnika. Vrlo ću je pažljivo pročitati, osobito zato što je primijenjena vrlo niska doza deksametazona“, kaže Lepur.

Kortikosteroidi imaju svoje mjesto u ovoj pandemiji

Smatra da primjena kortikosteroida ima smisla u ovoj pandemiji, mada ne nužno kod svih bolesnika.

„Naime, vidjeli smo da bolest uglavnom ide u dvije faze. U prvoj imamo infekciju s karakterističnim simptomima, kao i kod većine respiratornih bolesti. U drugoj infekcija uglavnom perzistira, no kod dijela bolesnika razvija se žestok imunosni odgovor. Kod njih se može razmišljati o primjeni imunomodularnih lijekova. Takvi bolesnici uglavnom su oni koji završe na kisiku ili na respiratorima. Njima su se u ovoj epidemiji već davali kortikosteroidi, monoklonska protutijela koja djeluju na neke komponente imunosne reakcije i sl. I mi smo imali nekoliko takvih bolesnika. U takvim okolnostima dio te imunosne reakcije može se suzbiti. Naša iskustva su premala jer smo imali premalo slučajeva. Vjerojatno ima smisla davati kortikosteroide, no tu je važan pravi tajming. Ako ih dajete prekasno, šteta već može biti nepopravljiva. Ako se daju prerano, onda se olakšava širenje infekcije, osobito u situaciji u kojoj nemamo lijeka koji bi djelovao na sam virus. Problem s covidom-19 je taj što bolesnici u bolnicu dolaze prilično kasno, nakon desetak i više dana, kada je bolest već prilično razvijena tako da je kasno i za jasno vidljiv učinak neke moguće antivirusne terapije“, zaključio je Lepur.